国米桑普多利亚
必讀 | FDA橙皮書里的RLD與RS你了解嗎?
欄目:行業動態資訊 發布時間:2018-12-12
FDA對藥物申請主要分為兩大類:新藥申請(NDA,new drug application或大分子生物藥BLA)和簡略新藥申請(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見下表:

FDA對藥物申請主要分為兩大類:新藥申請(NDA,new drug application或大分子生物藥BLA)和簡略新藥申請(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見下表:


從上表可看出,505 (b) (1)與505 (b) (2)的區別在于藥學研究的資料:505 (b) (1)要求申請者自行提供全套的藥物安全性、有效性資料;505 (b) (2)也要求提供,但這些資料可來源于權威的文獻或FDA發布的資料,而不需申請者自行全部重新研究。一般像新適應癥、新制劑或新生產商變化、劑型變化、規格變化、給藥途徑或給藥方案變化、活性成分(例如不同的鹽)變化、或新的或更高數量的活性成分的變化等可考慮505 (b) (2)申請途徑。仿制藥(ANDA)的申請則不需要提供藥物的安全性、有效性等資料,可基于FDA已批準藥物的藥物臨床數據(如RLD)證明它與RLD在某些方面是一樣的(如BE)。仿制藥需與RLD具有一樣的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規格、說明書;而在獲得ANDA之前,ANDA申請者需弄清被仿制的對象(即對照制劑,如RLD)是誰,并且證明與之具有生物等效性。



目錄藥品(Listed Drug,LD)


目錄藥品是指列于FDA橙皮書目錄中的藥品,它既包括通過505 (b) (1)和505 (b) (2)途徑獲得批準的NDA,也包括批準的仿制藥ANDA,以批準時間為起始時間;以產品規格為單位,每一個規格表示不一樣的產品。

FDA批準的每一個產品都會列于橙皮書中,或于“處方藥Rx”目錄中,或于“非處方藥OTC”目錄中,或于“撤市產品DISCN”目錄中。其中,撤市產品是指已被FDA批準但不再上市的產品,一般是因產品銷量問題而撤市;而對于因產品自身的安全性、有效性問題而撤市的產品,會直接剔除橙皮書中。



參比制劑(Reference Listed Drug,RLD)


RLD是指ANDA申報中參照FDA指定的已批準的藥物,一般在橙皮書中列出來;申請ANDA的藥物需與之具有相同的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規格、說明書。一般FDA不會選擇505 (b) (2)途徑下獲取的NDA作為RLD,即使它與505 (b) (1)途徑下獲取的NDA具有相同的活性成分、劑型、服用方式等等,因為505 (b) (2)部分數據來自于他人之手,并非申請者自行全部完成。但是,有時為了引入仿制藥的競爭、提高藥品的可及性,尤其是因增加不同適應癥而被批準的505 (b) (2)NDA,FDA也會根據需要指定該505 (b) (2)申請者的產品做為額外的RLD。RLD一旦被選定,ANDA申請者就需根據FDA指定該藥品的RLD為基礎進行仿制。


準備申請ANDA前首先選擇藥品的RLD,一般可在FDA的橙皮書中可查詢到。如果FDA沒有指定某藥品的RLD,潛在的ANDA申請者可向FDA咨詢關于指定該藥品RLD的事情。如果潛在的ANDA申請者選擇一個不是FDA指定的RLD、但與RLD具有藥學等效性的某個已被批準的藥物作為參比制劑,ANDA申請者需根據相關法規向FDA遞交“公民請愿書(citizenpetition)”,申請補加額外的RLD,額外的RLD被FDA批準后才可使用。如果某藥品的RLD出現在“已終止藥品目錄Discontinued Section”中,且FDA也未說明該RLD撤市是因為銷量問題還是因為產品自身的安全性、有效性問題而終止生產,ANDA申請者需提交公民請愿書,同時ANDA申請者需尋求該RLD撤市的原因是否為安全性、有效性問題,而申請書中需含有足夠的證明能說明RLD撤市的原因是因為銷量問題,而非自身的安全性、有效性問題。


若ANDA申請者選擇了某個藥品的RLD并進行仿制,且已進行ANDA申報,則是不允許更換RLD;除非是重新申請一個ANDA,并且基于FD&C Act 505 (j)進行申報。 



對照制劑(Reference Standard,RS)


RS是FDA選擇的一種特殊制劑產品,所有ANDA申請者均需與之進行體內生物等效性試驗,用以支持ANDA的獲批。為了ANDA的開發,FDA通常只選擇一個對照制劑,以確保該仿制藥與RLD及其它仿制藥最大程度的一致性。一般FDA會首先將RLD作為對照制劑;若產品有多個規格,則只選擇被批準藥物的最大規格作為對照制劑。如果FDA批準多個產品規格,但僅選擇其中一個規格作為對照制劑,那么ANDA申請者可選擇其它規格用于除了生物等效性試驗之外的實驗研究(如溶出試驗)。如果RLD因銷售原因(而非產品本身的安全性&有效性原因)撤市,FDA則會重新選擇前期某個以RLD作為對照制劑而進行仿制的ANDA作為對照制劑;如果有多個ANDA廠家符合這個條件,且活性成分、劑型、服用方式、規格都一致,FDA會選擇市場銷量最大的一家作為對照制劑。


以前,FDA會考慮以下幾個方面來決定是否選擇一個新的對照制劑:

  • 是否已批準的對照制劑不再銷售;

  • 已批準的RLD撤市是因為市場銷量原因還是因為自身的安全性、有效性原因;

  • 是否重新選擇一個新的對照制劑,就能防止某些特殊藥品或某些種藥物的市場短缺。


現在,FDA還會考慮目前市面上的對照制劑數量是否受到限制,以至于部分潛在的ANDA申請者難以獲得足夠數量的對照制劑用于體內生物等效性研究,這種情況下,FDA也會考慮是否選擇一個新的對照制劑,即使現有的對照制劑并不位列于橙皮書“已終止藥品目錄”中。


FDA一般會首先選擇與已撤市的RLD具有治療等效性、且市場銷量最大的一家作為新的對照制劑。但有時也會考慮其它情況,如,是否該潛在對照制劑涵蓋了所有RLDs的全部規格(如上所述,有些品種可能不只一個規格或廠家被選為RLD)。


如果潛在ANDA申請者發現:①FDA沒有選擇對照制劑;②認為其它產品比FDA指定的對照制劑更合理;③FDA已指定的對照制劑位列于“已終止藥品目錄”中,但FDA還未指定一個新的對照制劑出來,潛在ANDA申請者可向FDA遞交相應的“適用性請愿書controlled correspondence”,獲得FDA批準的回復信后才可引用原請愿和回復信中提及的對照制劑。如果FDA批準了一個新的對照制劑,那么,即使前期對照制劑(如已撤市的RLD)恢復上市,新選擇的對照制劑通常情況下還是會保留為對照制劑。



參比制劑 Vs 對照制劑


綜上所述,RLD為仿制藥仿制的對象,ANDA需與之成分、說明書、適用癥等保持一致;對照制劑RS為仿制藥進行BE的對照對象,所有的ANDA均需與之進行生物等效性試驗。


對照制劑一般情況下為RLD,但有時為仿制藥ANDA。FDA強調,對于那些被指定為對照制劑的ANDA并非為“第二個RLDs”,這種說法是錯誤的。FDA經常收到“公民請愿書”中提及,要求FDA指定第二個RLD,而事實上該ANDA申請者的本意是要求指定新的對照制劑。更關鍵的是,“第二個RLDs”這個術語容易給ANDA申請者造成誤解,會以為他們的ANDA除了需與對照制劑具有生物等效性外,其它方面也應與之一致或類似。對此,FDA強調,盡管FDA選擇的對照制劑是為了方便ANDA申請時生物等效性試驗的確認,但其它方面的研究仍需與RLD進行比較,應符合505(j)相同性要求。因此,ANDA的說明書信息及處方信息應與RLD進行比較,而非對照制劑;同時ANDA申請者應兼顧RLD的專利期和市場獨占期問題。


關于提交申報資料表FDA 356h中基本信息的填寫:如果ANDA申請時是以RLD為參考的,那么,基本信息應是RLD;如果ANDA申請時所選的FDA指定的對照制劑非RLD,那么,基本信息應不是該對照制劑的信息,至于是否仍是RLD,FDA則未直接說明。其它部分的信息,如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1,仍是以對照制劑為主要參考(RLD與RS一致,則為RLD;不一致,則為RS)。


從2017年起,FDA有意將橙皮書中已批準的藥物闡述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮書電子版中,有專門的欄目注明是RLD和RS;在橙皮書打印版中,RLD和RS會被不同標記標注,如RLD會使用“+”標記。



參考資料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess



国米桑普多利亚 白沙娱乐公司 打麻将技巧常用四招 时时彩官网app下载 胆水是什么 上海时时开奖結果 经典单机麻将二人麻将 平台113下载 二八杠真人提现游戏下载 吉利平台娱乐官网 宝马棋牌下载 体彩排3聪明6码遗漏 不倒翁投注法反过来用 久盛国 必富娱乐官网下载 大地网投官网app